Relazione presentata all'incontro Medici - Pazienti 
tenutosi a FIRENZE: Sabato 21 Ottobre 2000

LA NEFRITE LUPICA: DIAGNOSI E TERAPIA

Prof. Maurizio Salvadori
Direttore Nefrologia e Trapianto
Ospedale Careggi - Firenze

Durante il decorso della malattia lupica la funzione renale viene compromessa assai spesso e si tratta di una delle più gravi compromissioni d'organo. Una percentuale compresa fra il 60 e l'80% delle persone affette da lupus, sviluppa prima o poi compromissione renale. Si tratta di quella malattia che è più comunemente conosciuta come glomerulonefrite lupica.

Si tratta, come già detto di una complicanza gravissima della malattia lupica che, tuttavia, grazie allo sviluppo di nuovi farmaci, ha un decorso assai più benigno rispetto a solo 20 anni fa.

Per dare un esempio la glomerulonefrite lupica proliferativa diffusa, che ancora agli inizi degli anni '70 comportava una sopravvivenza a 5 anni del 17%, ha attualmente una sopravvivenza del 82%. Questo notevole miglioramento è da un lato dovuto ad un migliore trattamento farmacologico, dall'altro ad un più precoce invio allo specialista ed ad una migliorata diagnosi.

Essendo il lupus una malattia sistemica che compromette diversi organi ed apparati sono molti gli specialisti coinvolti nella gestione del paziente affetto da lupus. Si tratta innanzitutto del medico di famiglia, dell'internista, dell'immunologo, del reumatologo, dell' ematologo, del nefrologo, del dermatologo ed altri ancora. E' fondamentale che il paziente venga inviato prontamente allo specialista a seconda dell'organo che è coinvolto in quel momento.

E' soprattutto da evitare il fenomeno che in inglese è conosciuto come "late referral", che sta a significare ritardato invio allo specialista competente.

Nel caso della nefrite lupica il pronto invio al nefrologo potrà o arrestare la progressione della malattia o quanto meno rallentare il decorso. Il ritardato invio determinerà un limitato intervento terapeutico che sarà causa di un rapido deterioramento della funzione renale.

Occorre considerare che il lupus può interessare il rene con modalità estremamente differenti. Si contano almeno 6 differenti forme di glomerulonefrite lupica. Si va da modeste alterazioni renali, per cui i reni soffrono in modo assai lieve, alla glomerulonefrite mesangiale, alla glomerulonefrite proliferativa focale, alla glomerulonefrite proliferativa diffusa, alla glomerulonefrite membranosa, fino alla glomerulosclerosi.

La forma più frequente (57%), ed anche la più grave è la glomerulonefrite proliferativa diffusa; seguono la glomerulonefrite proliferativa focale e la glomerulonefrite membranosa, certamente più benigne ma che, se non adeguatamente diagnosticate e trattate possono portare a grave insufficienza renale.

Poiché la nefrite lupica può manifestarsi in modo molto diverso, anche i segni clinici sono assai diversi. La diagnosi è ancora più complessa perché sintomi simili sono comuni a nefriti differenti. Così, in caso di nefrite lupica, avremo praticamente sempre proteinuria, indipendentemente dalla gravità della forma nefritica. Assai frequente è l'ematuria microscopica, assai rara l'ematuria macroscopica.L'ipertensione all'esordio della nefrite è presente dal 15 al 50% dei pazienti. Quando è presente grave proteinuria,tale da determinare edemi, è spesso in causa la glomerulonefrite membranosa. Particolare attenzione occorre porre ad una funzione renale inferiore alla norma, perché questa è presente fino all'80% dei casi, anche in assenza di altri sintomi di rilievo.

Per quanto detto fino ad ora è evidente che non basta solo fare diagnosi di glomerulonefrite lupica, ma occorre anche l'esatto inquadramento istologico mediante ago biopsia renale, perché a seconda del tipo di nefrite presente cambia sia la terapia, sia la prognosi della stessa.

Comunque anche indipendentemente dal risultato della biopsia renale, che resta comunque indispensabile, esistono dei segni clinici predittivi della gravità della glomerulonefrite. La presenza all'esordio di grave proteinuria, di alterazione della creatinina serica, di condizioni socioeconomiche disagiate sono segni predittivi di una peggiore evoluzione. Un segno che invita ad un cauto ottimismo è rappresentato dal fatto che la nefropatia non tenda a progredire in un periodo di osservazione di almeno un mese.

Una volta stabilita l'esatta forma di nefrite lupica va, se necessario, prontamente instaurata la terapia.

Per molti le forme più lievi di nefrite lupica non richiedono trattamento, ma solo un'attenta sorveglianza. E' anche dimostrato che fare precocemente terapia con steroidi, quando la nefrite non lo richiede, non solo è inefficace, ma non rappresenta una terapia profilattica dell'evoluzione della nefrite verso forme più gravi.

In generale, nel trattamento di una nefrite lupica si distingue una terapia di induzione, cioè di attacco, ed una terapia di mantenimento.

In caso di nefrite lupica lieve con normale funzione renale, anche se associata ad anomalie urinarie, probabilmente è solo consigliabile un attento monitoraggio della nefropatia. Se però questa tende ad evolvere e se compare anche lieve insufficienza renale è bene trattarla con dosi modeste di steroide per Os ed azatioprina.

Le forme di glomerulonefrite lupica severa che in genere sono rappresentate dalle forme proliferate (focali o diffuse), raramente dalle forme membranose richiedono un immediato ed aggressivo trattamento.

Questo essenzialmente consterà in steroidi a dosi elevate e somministrati per via venosa associati ad immunosoppressori che, in questa fase sono rappresentati dalla ciclofosfamide per os.

La ciclofosfamide per os può essere data fino ad un massimo di 12 settimane per evitare effetti tossici su gonadi e mucosa vescicale.

In alcuni casi può essere opportuno associare altre strategie terapeutiche come la plasmaferesi o l'immunoassorbimento soprattutto in caso di vasculite o di elevati tassi di immunocomplessi circolanti.

Trascorse dodici settimane la ciclofosfamide sarà sostituita dall'azatioprina per os.

Si entra nella terapia di mantenimento che si gioverà di steroidi associati ad immunosoppressori.

E' ben documentato che gli steroidi da soli hanno, nei confronti della nefrite lupica, modesta efficacia e che dovrebbero essere quindi sempre associati ad immunosoppressori.

Come già accennato questi saranno rappresentati dalla azatioprina per os. E' anche possibile usare come immunosoppressore di mantenimento la ciclofosfamide, ma in tale caso questa deve essere somministrata a boli intravenosi con cadenza mensile per evitare gli effetti tossici sopraddetti.

Recentemente è stato introdotto in terapia di mantenimento come immunosoppressore l'acido micofenolico che, rispetto all'azatioprina ha maggiore efficacia. Il farmaco è molto promettente, ma essendo entrato sul mercato da soli due anni, sono ancora da vedere in dettaglio gli effetti a lungo termine.

Nella terapia di mantenimento sono anche state impiegate con un certo successo le immunoglobuline per via endovenosa anche se non esiste accordo sulla dose e sulla durata di tale trattamento.

La ciclosporina, ampiamente usata come immunosoppressore nel trapianto d'organo, dato il suo meccanismo di azione sulla proliferazione dei linfociti T, dovrebbe essere un farmaco promettente. In realtà l'impiego di tale farmaco (in genere a dosi di 5 mg/kg/die) non sembra essere particolarmente efficace nella fase acuta, ma può avere un ruolo di rilievo nella fase di mantenimento, soprattutto nei pazienti con tossicità da steroidi, la cui somministrazione può essere sospesa somministrando ciclosporina. Questa è infine particolarmente efficace nei pazienti fortemente proteinurici, anche se la sua sospensione è gravata da una ripresa della proteinuria.

Come ho già detto all'inizio, grazie ad una adeguata terapia la prognosi della glomerulonefrite lupica è cambiata radicalmente.

Grazie alla terapia, instaurata tempestivamente, è possibile vedere trasformarsi un tipo grave di glomerulonefrite in una assai più mite.E' ovvio, che,in caso di successo terapeutico, si possa notevolmente alleggerire la terapia fino, in pochi casi, arrivare anche alla sospensione. Non è tuttavia infrequente, anche in corso di terapia di mantenimento, osservare gravi riacutizzazioni della malattia renale.

Il monitoraggio clinico del nefrologo nel tempo, è indispensabile per chi sia o sia stato affetto da glomerulonefrite lupica. Talora sarà solo necessario un controllo periodico, talora sarà opportuno ripetere una approfondita valutazione nefrologica, compreso,se necessario, la ripetizione di una biopsia renale, talora sarà opportuno riprendere una terapia di attacco se si è di fronte ad una grave ripresa della malattia.

Infine un accenno al trapianto renale.

Quando il paziente affetto da nefropatia lupica è arrivato ad insufficienza renale terminale in dialisi, si osserva talora che la malattia stessa tende a spengersi.

E' opportuno sapere che, in caso di non ripresa della malattia lupica, questi pazienti sono ottimi candidati al trapianto renale che non tende a recidivare in modo importante sull'organo trapiantato, forse anche grazie all'immunosoppressione necessaria per il trapianto stesso che previene la recidiva della malattia lupica.