Pubblicato su ICARO n.38

1. una positività persistente (che dura per più di sei settimane in esami successivi) per anti-cardiolipina e/o per Lupus Anticoagulant.
2. La presenza di una trombosi venosa e/o arteriosa documentata con esami clinici e strumentali e/o una storia di tre o più aborti precoci o di almeno un aborto nell’ultimo trimestre di gravidanza o di pre-eclampsia (gestosi) precoce e severa.

Quali le novità?

• I test di laboratorio sono stati meglio standardizzati negli ultimi anni, grazie a studi che hanno coinvolto numerosi Centri Europei. Esistono al riguardo nuove linee guida e nuovi reattivi che dovrebbero migliorare progressivamente l’attendibilità dei risultati. Vi sono altri test diagnostici per i quali sono in corso studi di conferma e che saranno disponibili a breve; primo fra tutti il test per anticorpi anti-beta 2 glicoproteina ed in seconda battuta quello per anti-protrombina. Il vantaggio di avere a disposizione questi nuovi test sarà fondamentalmente quello di poter disporre di più test di conferma: i dubbi sulle positività e le differenze tra i vari laboratori dovranno progressivamente diminuire.
• Le lista delle manifestazioni cliniche della Sindrome si sta allungando. In altre parole, è probabile che in futuro la diagnosi di APS sarà presa in considerazione non solo quando è presente una storia di abortività ricorrente e/o di trombosi. Ad esempio, un diminuito numero di piastrine (non molto marcato) è molto sospetto dal momento che circa il 20% dei pazienti con APS presenta questo dato di laboratorio, come riportato nello studio del gruppo Europeo che ha valutato 1.000 pazienti. Analogamente, si stanno moltiplicando le segnalazioni di manifestazioni del sistema nervoso centrale diverse da quelle solitamente considerate (ictus, TIA): manifestazioni epilettiche (specie in età pediatrica), emicrania, disturbi del comportamento.

Perché è importante avere in mente queste possibili nuove associazioni?

E’ importante sia per fare una diagnosi precoce e sia per meglio utilizzare i farmaci a nostra disposizione. Due gli esempi più chiari in questo senso. Se gli studi futuri dovessero confermare l’associazione tra anticorpi anti-fosfolipidi ed alcuni casi di epilessia, sarebbe in teoria logico utilizzare in questi pazienti una terapia anti-aggregante piastrinica (o addirittura anti-coagulante) piuttosto che i classici anti-epilettici. Forme di emicrania resistenti alle terapie usuali ed associate alla presenza degli anticorpi anti-fosfolipidi sembrerebbero trarre giovamento da una terapia anti-coagulante, come recentemente riportato dal gruppo del Dr. Hughes.

Come trattare le manifestazioni cliniche?

E’ stato raggiunto un notevole consenso su come trattare le gravidanze nelle donne con anticorpi anti-fosfolipidi. La scelta dei farmaci (aspirina a basso dosaggio, eparina non frazionata o a basso peso molecolare), l’inizio del loro utilizzo ed il loro dosaggio sono stati discussi e stabiliti. Si è fatto anche il punto su come individuare le pazienti più a rischio per eventuali complicazioni trombotiche in aggiunta al problema dell’abortività.

Altri tipi di trattamento (ad esempio l’uso di immunoglobuline endovena) non sembrano mostrare reali vantaggi rispetto ai farmaci precedentemente menzionati e presentano costi elevati. Il loro uso è suggerito solo in quei casi eccezionali che non rispondono alla terapia standard.

Anche l’approccio terapeutico alle trombosi in fase acuta risulta essere uguale nei diversi Centri. In pratica non vi è differenza nella gestione di un paziente con una trombosi venosa o arteriosa acuta sia con che senza positività per anticorpi anti-fosfolipidi.

Cosa fare in termini di prevenzione?

Decisamente più complicato è come prevenire le recidive delle trombosi. Tutti gli studi concordano infatti sul dato che la presenza di anticorpi anti-fosfolipidi rappresenti un fattore di rischio per la comparsa di trombosi venose ed arteriose. Il problema pratico è quindi come prevenirle ed in particolare:

1. come comportarsi nel caso di un paziente che abbia già avuto un evento trombotico e sia stato trovato positivo e
2. cosa fare con i pazienti positivi per gli anticorpi ma che non hanno mai avuto eventi trombotici.

Nel primo caso, la maggior parte dei Centri suggerisce una terapia anticoagulante per via orale per un periodo di tempo superiore ai sei mesi dopo l’episodio acuto trombotico venoso. In altre parole, mentre i pazienti con trombosi venose, ma negativi per anti-fosfolipidi, sono scoagulati per sei mesi soltanto, i pazienti con APS dovrebbero prolungare la terapia per evitare recidive. Probabilmente la terapia anticoagulante orale dovrà essere continuata per tutta la vita, ma non vi sono alla data attuale studi che ci dicano se questo atteggiamento è corretto o meno. Dal momento che la terapia anticoagulante può determinare anche effetti collaterali (sanguinamenti) si suggerisce al Medico di valutare caso per caso il rapporto tra potenziali benefici e possibili effetti indesiderati. Collateralmente si dovranno evitare o tenere in considerazione tutte quelle situazioni che tendono a favorire una trombosi del circolo venoso: immobilizzazione protratta, interventi chirurgici, gravidanza, terapia con anticoncezionali o con estrogeni per via orale etc.

Analogamente se il paziente ha avuto un evento trombotico arterioso, il suggerimento è quello di instaurare una terapia preventiva per eventuali recidive o con farmaci che riducono l’aggregazione delle piastrine o con anticoagulanti per via orale. Il tipo di farmaci da utilizzare deve essere deciso dal Medico Curante sulla base della valutazione di ciascun caso clinico. Dovranno anche essere allontanati tutti gli altri fattori che favoriscono le trombosi arteriose: ipertensione arteriosa, fumo di sigaretta, alterazioni dei grassi del sangue etc.

Un altro problema è rappresentato dall’intensità della terapia anticoagulante per via orale da utilizzare in prevalenza nei pazienti con trombosi venose. Fino a poco tempo fa era infatti molto dibattuto se usare una forte scoagulazione (INR >3) oppure se utilizzare la più comune intensità di terapia (INR 2-3) come usualmente fatto nei pazienti con trombosi venose ma senza anticorpi anti-fosfolipidi. Il problema è anche in questo caso sempre lo stesso: quale è il bilancio tra gli effetti collaterali (sanguinamento ad esempio) ed il beneficio della terapia (nuovi episodi trombotici)? A questo riguardo sono stati analizzati i molteplici studi sull’argomento e si è cercato di trarre delle conclusioni.

La maggior parte dei Centri ritiene che una terapia aggressiva (INR>3) abbia un migliore beneficio e che in ogni caso i vantaggi superino gli effetti collaterali, anche in virtù del fatto che l’età giovanile della stragrande maggioranza dei pazienti con APS rappresenta un fattore di protezione nei confronti dei sanguinamenti. Tuttavia in mancanza di studi in grado di valutare l’effetto della terapia su grossi numeri di pazienti e per periodi di tempo protratti, vale anche in questo caso il suggerimento di scegliere la terapia in base alla situazione clinica di ciascun paziente. Un paziente ad esempio con elevati titoli di anticorpi anti-fosfolipidi ed un evento trombotico precedente e clinicamente grave è verosimilmente candidato ad una terapia più aggressiva rispetto ad un paziente con bassi titoli di anticorpi ed il cui evento trombotico precedente è stato di live entità clinica oppure è avvenuto in chiara concomitanza con un altro fattore di rischio (ad esempio una tromboflebite durante una prolungata immobilizzazione).

La mancanza di conclusioni definite è solo apparente, perché ogni Medico è ora in grado di scegliere il trattamento sulla base delle attuali informazioni ed in ogni caso con maggiore logica rispetto a soli pochi anni fa.

Un’altra domanda molto importante e molto frequente è: se sono positivo/a per anti-fosfolipidi, ma sono sempre stato/a bene, cosa posso o devo fare per evitare le manifestazioni della sindrome? Devo prendere gli stessi farmaci che prendono i pazienti che hanno già avuto un episodio trombotico?

Vi è accordo nel ritenere che una positività per anticorpi anti-fosfolipidi chiara (titolo medio/elevato e persistente nel tempo) in mancanza di eventi trombotici debba essere trattata solo in alcuni casi. Ad esempio la presenza degli anticorpi in un paziente con una malattia autoimmune sistemica (ad esempio il lupus eritematoso sistemico) è un fattore di rischio che si aggiunge a quello proprio della malattia di base e come tale potenzialmente pericoloso. Attualmente si ritiene consigliabile almeno una protezione nei confronti di possibili eventi trombotici arteriosi con basse dosi di aspirina o con idrossiclorochina (antimalarici). Non esistono al momento studi che indichino in modo chiaro la necessità di trattare gli altri pazienti. A giustificazione di questa posizione di cautela viene valutato come al solito il rapporto tra il rischio di eventi trombotici e quello di effetti collaterali della eventuale terapia. E’ evidente che la presenza di altri fattori di rischio concomitanti suggerirà al Medico la necessità o meno di una terapia.

Risposte più precise saranno comunque a disposizione tra breve, dal momento che numerosi gruppi hanno iniziato studi finalizzati proprio a valutare il miglior comportamento da tenere in queste circostanze.