Pubblicato su ICARO n. 34 - Novembre 2001

Per chi ha problemi di coagulazione .....

RELAZIONE CLINICA PER LA RICHIESTA ALLE U.S.L. DI COMPETENZA DI UN SISTEMA DI AUTOCONTROLLO PER LA VALUTAZIONE DELL’INR (COAGUCHEK SYSTEM) IN PAZIENTI AFFETTI DA PATOLOGIA TROMBOFILICA CONSEGUENTE A SINDROME DI HUGHES E SOTTOPOSTI AD UN TRATTAMENTO CON ANTICOAGULANTI ORALI (CUMADINICI) CONTINUATIVO.

Dott. Edoardo Rossi

AZIENDA OSPEDALIERA, OSPEDALE SAN MARTINO DI GENOVA E CLINICHE UNIVERSITARIE ASSOCIATE, Divisione di Ematologia

La sindrome di Hughes (patologia da anticorpi antifosfolipidici o anticoagulanti lupici) è una delle più frequenti cause di trombofilia acquisita. Si manifesta generalmente con trombosi venose e/o arteriose ricorrenti oppure con piastrinopenia autoimmune, anemia autoimmune emolitica o aborti ricorrenti. Sono prevalentemente colpiti soggetti di sesso femminile in giovane età, la sindrome può essere isolata o associata ad una patologia del connettivo quale: lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, connettivite mista, artrite reumatoide, malattia di Sjogren (Petri M: Pathogenesis and treatment of the antiphospholipid antibody syndrome. Clin North Amer 1997; 81:151-77).

Le manifestazioni cliniche trombotiche più rilevanti della malattia sono:

a carico dei vasi venosi profondi; possono comunque essere colpite anche vene retiniche, renali ed epatiche, nonché i tronchi venosi cerebrali, con le conseguenti problematiche cliniche ad esse correlate (riduzione del visus fino alla cecità, sindrome nefrosica, sindrone di Budd Chiari e VOD epatica, neuroencefalopatia).

trombosi arteriose, prevalentemente a carico del sistema nervoso centrale con una sintomatologia caratterizzata da: attacchi ischemici transitori, ictus, demenzia multiinfartuale, corea, mielopatia trasversa, encefalopatia, migraina complessa, pseudotumore cerebrale;

cardiache con angina, infarto miocardico, vasculopatia coronarica, vegetazioni a carico delle valvole cardiache, trombi intracardiaci con potenziali embolie;

polmonari, che si manifestano con ipertensione, infarto ed embolia polmonare;

sindrome di Addison, conseguente ad una necrosi ghiandolare per deficit vascolare, e necrosi asettiche ossee (Petri M: Pathogenesis and treatment of the antiphospholipid antibody syndrome. Clin North Amer 1997; 81:151-77).

E’, inoltre, rilevato un potenziale ruolo patogenetico arteriosclerotico degli anticorpi antifosfolipidici (Lecerf V, Alhenc-Gelas M, Laurian C, et al: Antiphospholipid antibodies and atherosclerosis. Am J Med 1992;92:575-6) e una vasculopatia arteriosa non trombotica a carico di numerosi organi tra i quali il cuore (Kattwinkel N, Villanueva AG, Labib SB, et al: Myocardial infarction caused by cardiac microvasculopathy in a patient with the primary antiphospholipid syndrome. Ann Intern Med 1992; 116:974-976).

Si evince che la patologia è aggressiva e potenzialmente invalidante e pertanto richiede un trattamento tempestivo e adeguato. Il "consensus" internazionale è quello di trattarla continuativamente, dopo il primo evento trombotico, con anticoagulanti orali (cumadinici). Un gruppo di 19 pazienti affetti da sindrome di Hughes, sono stati seguiti per una media di 93 mesi dopo un primo episodio trombotico. Il 100% dei pazienti in terapia cumadinica non aveva alcuna recidiva negli otto anni di osservazione, contro il 50% a 2 anni e il 22% a 8 anni in quelli non trattati (Derksen RHWM, de Groot PG, Kater L, et al: Patients with antiphospholipid antibodies and venous thrombosis should receive long term anticoagulant treatment. Ann Rheum Dis 1993;52:689-92). Khamashta e coll., del gruppo di Hughes, riportano, su una serie di 147 pazienti non trattati, una ricorrenza di eventi trombotici del 69%, con una prevalenza degli stessi entro i primi 12 mesi (Khamashta MA, Cuadrado MJ, Mujic F, et al: The management of thrombosis in the antiphospholipid antibody syndrome. N Engl J Med 1995; 332:993-7).

Esiste tuttora un dibattito relativo all’intensità del trattamento anticoagulante orale in tale patologia, infatti alcuni gruppi propongono una scoagulazione tale da mantenere i livelli di INR a 2,5 mentre per altri gruppi è indispensabile raggiungere un’attività INR > 3. Ovviamente i rischi emorragici sono direttamente proporzionali ai valori di INR raggiunti. Finn e coll. riportano un’incidenza di eventi emorragici mortali dell’9% a 8 anni con un rischio cumulativo di emorragie severe del 40% (Fihn SD, McDonell M, Martin D, et al: Risk factors for complications of chronic anticoagulation: A multicenter study. Ann Intern Med 1993;118:511-20). L’impostazione terapeutica da noi adottata è quella che prevede il mantenimento dell’INR tra 2,5 e 3, nella nostra esperienza, se il paziente si mantiene entro il range terapeutico, non si verificano rischi emorragici e le ricorrenze trombotiche sono rare.

La maggior difficoltà del trattamento cumadinico è quella di riuscire a mantenere i livelli di INR costanti nel tempo. E’, infatti, noto che vi sono estreme variazioni individuali e interindividuali sugli effetti biologici dei cumadinici e pertanto molti pazienti posso rimanere al di fuori dei normali parametri terapeutici per periodi lunghi di tempo (Aithal GP, Day CP, Kesteven PJL, Daly AK. Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications. Lancet 1998; 353717­19), ciò comporta l’evenienza di: 1) episodi trombotici, in particolare in pazienti con patologia aggressiva, invalidante e spesso fatale (Asherson RA, Cervera R, Piette JC, et al: Catastrophic antiphospholipid syndrome: Clinical and laboratory features of 50 patients: Medicine 1998; 77:195-207), 2) eventi emorragici. In uno studio condotto su un elevato numero di pazienti in trattamento cumadinico per differenti cause patologiche è stato dimostrato che il rischio di eventi emorragici maggiori è dell’ordine dello 0,9-2,5% all’anno e questo aumenta proporzionalmente ai livelli di INR che si intendono mantenere (van der Meer JF, Rosedaal FR, Vandenbroucke JP, Briet E. Bleeding complications in oral anticoagulant therapy. An analysis of risk factors. Arch Intern Med 1993; 153: 1557­62). Per prevenire tali problematiche i pazienti in trattamento cumadinico necessitano di controlli frequenti dell’INR per consentire continui aggiustamenti terapeutici individuali.

Sono stati recentemente prodotti sofisticati sistemi portatili per l’autocontrollo della terapia anticoagulante orale, in grado di fornire in tempi brevi i valori di INR su di una goccia di sangue capillare prelevato con la semplice puntura di un polpastrello delle dita. I pregi di tale apparecchiatura per l’autocontrollo della "scoagulazione" sono molteplici:

personalizza in maniera assidua il dosaggio del farmaco,

consente di migliorare la qualità di vita evitando al paziente appuntamenti scadenzati che rendono difficoltoso il normale svolgimento di un’attività lavorativa,

migliora i risultati terapeutici, infatti i pazienti sottoposti ad automonitoraggio della scoagulazione restano nell’intervallo terapeutico programmato dell’INR per un tempo maggiore rispetto a quelli che sono sottoposti al monitoraggio classico.

Un recente studio randomizzato condotto su due gruppi di pazienti in terapia anticoagulante cumadinica, il primo sottoposto ad automonitoraggio della terapia con apparecchiatura portatile e il secondo sottoposto a controlli classici, ha dimostrato:

che la proporzione di pazienti che ha trascorso un tempo superiore entro il range terapeutico dell’INR è maggiore nel primo gruppo (60% dei pazienti in "therapeutic target value +/- 0,5" contro il 52%), e

che il rapporto del "controllo ottimale della scoagulazione", definito come il periodo di tempo trascorso nel range terapeutico, è stato di 4,6 a favore del primo gruppo (Cromheecke ME, Levi M, Colly LP, et al. Oral anticoagulation self-management and management by a specialist anticoagulation clinic: a randomised cross-over comparison. Lancet 2000; 356: 97­102).

Gli Autori concludono :"abbiamo dimostrato che l’automonitoraggio della terapia anticoagulante orale è possibile e almeno efficace come quella offerta da una clinica specializzata, inoltre tale metodica è stata ben accetta e apprezzata dai pazienti partecipanti allo studio. L’autocontrollo della terapia scoagulante deve essere considerato come una nuova strategia efficace e vantaggiosa per il paziente allo scopo di migliorare il trattamento a lungo termine con i farmaci anticoagulanti orali".

Si richiede pertanto, alla luce dei dati esposti, la disponibilità dello strumento "COAGUCHEK SYSTEM" per l’autocontrollo del tempo di protrombina e INR e la fornitura del materiale di consumo (streeps per la determinazione) per i pazienti affetti da Sindrome di Hughes che necessitano di un trattamento continuativo, a lungo termine, con farmaci anticoagulanti orali. Si allega a tal scopo un’offerta della Ditta Roche ed un preventivo mensile di consumo dei reattivi (con una media di 4-5 determinazioni mensili).