Premio di Studio in
memoria di Ivana Simonetti
Sintesi
del lavoro del Dott. Bondanza, vincitore del Premio 2004
Cellule apoptotiche e lupus: da spettatori
innocenti a potenziale bersaglio terapeutico
Attilio
Bondanza
Istituto Scientifico S.Raffaele, Milano
Il lupus eritematoso sistemico è una malattia
infiammatoria cronica sistemica, caratterizzata dalla produzione di anticorpi
diretti nei confronti di un ampio spettro di auto-antigeni, localizzati nella
membrana, nel citoplasma e nel nucleo delle cellule. Nonostante il meccanismo
con il quale gli auto-anticorpi possano provocare infiammazione, nonchè
l’associazione tra la presenza di alcuni auto-anticorpi e determinate
manifestazioni cliniche siano pressochè delucidati, la loro origine resta nella
più totale oscurità. Una seminale scoperta, occorsa ormai più di dieci anni fa
ad opera di Livia Casciola-Rosen ed Anthony Rosen, ha gettato un raggio di luce
in questa oscurità. Nel 1994, i due ricercatori riportavano che alcuni
auto-anticorpi tipici del lupus, quali quelli diretti nei confronti del DNA,
dei fosfolipidi e delle molecole Ro e La, sono in grado di riconoscere
selettivamente parti di cellule umane andate incontro a morte cellulare
programmata o apoptosi. Tale scoperta apriva un paradosso, dal momento che
l’apoptosi, fino ad allora, era dogmaticamente considerata una forma di morte
“sicura”, non infiammatoria, poichè associata al fisiologico rimaneggiamento
tessutale.
Il fatto che gli auto-anticorpi caratteristici del
lupus legassero cellule apoptotiche, se da una parte chiariva le basi
fisiopatologiche di alcuni fenomeni lupici, dall’altra suggeriva
problematicamente la necessità che il sistema immunitario potesse reagire nei
confronti delle cellule apoptotiche come se fossero agenti “pericolosi”. Il
legame degli auto-anticorpi a cellule apoptotiche, ad esempio, forniva le basi
molecolari ad alcuni fenomeni come la fotosensibilità. E’ oggi riconosciuto,
infatti, che l’esposizione a raggi ultravioletti provoca l’apoptosi delle
cellule della pelle, il legame di auto-anticorpi e conseguente infiammazione.
In immunologia, qualsiasi struttura ricononosciuta da un anticorpo, o da un
linfocita, viene definita antigenica.
Le osservazioni di cui sopra, hanno dimostrato, una volta per tutte, le
proprietà antigeniche delle cellule apoptotiche. Il problema non risolto,
tuttavia, è come le cellule apoptotiche, che sono antigeniche, possano
diventare immunogeniche, cioè capaci
di evocare attivamente una risposta immunitaria. In altre parole, la domanda
cruciale è in che modo cellule apoptotiche si tramutino, da soggetti passivi, a
soggetti attivamente coinvolti nella risposta.
Negli ultimi anni ho concentrato il mio impegno
alla ricerca di una soluzione a questo dilemma, nell’idea che la comprensione
dei meccansimi alla base del riconoscimento immunitario delle cellule
apoptotiche possa costituire una base per l’utilizzo di strategie innovative
per la cura del lupus. Sotto la guida del mio mentore Prof. Angelo Manfredi, ho
affrontato il problema avvalendomi di topi da esperimento NZB/NZW F1, i quali
sviluppano una malattia molto simile al lupus umano. In questo modello
sperimentale, l’insorgenza di lupus è spontanea ed avviene in tarda età.
Abbiamo primariamente verificato che cellule apoptotiche, qualora vengano inoculate
da sole, hanno uno scarso potenziale immunogenico e non sono in grado di
accelerare la malattia in topi NZB/W F1. Abbiamo quindi ipotizzato la necessità
di un adiuvante, cioè di un agente
che, associato alle cellule apoptotiche, possa renderle immunogeniche.
L’ipotesi è stata confermata, in quanto, quando le cellule apoptotiche venivano
coniugate all’adiuvante incompleto di Freund, o a cellule specializzate nel
rendere immunogenici gli antigeni, le cellule dendritiche, i topi sviluppavano
gli auto-anticorpi e i segni tipici della malattia molto più precocemente. Le
cellule dendritiche hanno una importanza speciale nel lupus. Nella malattia,
l’attività di smaltimento delle cellule apoptotiche, che fisiologicamente è
appannaggio di cellule “spazzino” come i macrofagi, è deficitaria. Di
conseguenza in caso di eccesso di cellule apoptotiche, queste possono venire a
contatto con le cellule dendritiche e, di conseguenza, diventare immunogeniche.
In accordo con questa teoria, quando abbiamo inoculato nei topi una “mega-dose”
di cellule apoptotiche, abbiamo osservato un’accelerazione nello sviluppo della
malattia. Quest’ultimo dato dimostra che le cellule apoptotiche non sono solo
antigeniche ma che possono, in certe condizioni, diventare immunogeniche ed essere
anche patogeniche, cioè in grado
precipitare la malattia in soggetti predisposti. Dal momento che è impossibile
rimuovere la predisposizione genetica, strategie innovative per la cura del
lupus potrebbero essere rivolte ad un’interferenza specifica con l’interfaccia
cellula apoptotica/cellula dendritica, evitando così la necessità dell’utilizzo
di immunosoppressori aspecifici, come i corticosteroidi.
A conclusione di questa breve relazione
sull’attività di ricerca svolta, i cui dettagli possono essere ritrovati negli
articoli scientifici segnalati più sotto, desidero ringraziare il Comitato
Scientifico ed il Gruppo Italiano per la Lotta contro il Lupus Eritematoso
Sistemico tutto per il Premio assegnatomi, la Dr. Patrizia Rovere e la
Prof. Maria Grazia Sabbadini per il contributo scientifico ed il supporto
durante questi anni di duro lavoro.
Dr. Attilio Bondanza
Vincitore del Premio di Studio
in memoria di Ivana Simonetti, ed. 2004
Bondanza
A, Zimmermann VS, Dell'Antonio G, Cin ED, Balestrieri G, Tincani A,
Amoura Z, Piette JC, Sabbadini MG, Rovere-Querini P, Manfredi AA. Requirement of dying cells and environmental adjuvants
for the induction of autoimmunity. Arthritis Rheum.
50(5):1549-1560, 2004
Bondanza A, Zimmermann VS, Dell’Antonio G, Dal Cin E, Capobianco
A, Sabbadini MG, Manfredi AA, Rovere-Querini P. Cutting Edge: Dissociation
between autoimmune response and clinical disease upon vaccination with
dendritic cells. J
Immunol. 170(1):24-27, 2003